項目名稱 ： 治療肝癌的化療合併導向式標靶療法
主要研究人員 ： 香港大學外科學系助理教授張兆恬博士
    香港大學外科學系范上達教授

首份進度報告
背景
 
肝癌是中國的第二號癌症殺手。醫治肝癌，手術切除是最主要的方法。然而，肝癌往往於晚期才被診斷出來，以手術切除來醫治末期肝癌並不可行。要治理不能切除的肝腫瘤，化療是最主要的方法。可惜，不論是單藥化療抑或是組合化療，皆成效不彰。是以，一種加強癌細胞對化療藥物的反應的肝癌新療法，至為必要。

我們曾經揭示原發性肝癌中「上皮素颗粒素前體」（又稱「畸胎瘤細胞源性生長因子」）的過度表達，亦揭示了這種前體可以作為治療肝癌的靶點。我們假設以「上皮素颗粒素前體」為標靶的治療可以提高肝癌細胞對化學毒劑的敏感度，而在一試點研究中，更展示了在「上皮素颗粒素前體標靶治療」中使用順鉑，可以進一步提升療效。我們倡議更深入的臨床前研究，為癌病的治療尋驗最佳的方法，目標有二：第一，測驗化學毒劑合以「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」後的功能效果；第二，以鼠模型來評估化學毒劑合以「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」的療效。這項研究有望改善治療肝癌的策略。
 
研究進程
 
  1. 以「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」中和「上皮素颗粒素前體」，進一步加強了傳統化療藥物所帶來的抗增殖作用
 
我們測試了不同類別的複合藥，包括阿黴素(抗腫瘤抗生素)、順鉑(烷化劑)和五氟脲嘧啶(抗代謝物)。在ＭＴＴ比色法中，低劑量的化療藥物抑制了Hep3B細胞的增殖(圖一)。重要的是，比起單藥治療，低劑量化療藥合以「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」，進一步增強了抗增殖作用。
 
  1. 以「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」中和「上皮素颗粒素前體」，進一步加強了傳統化療藥物所帶來的抗增殖作用
 
腫瘤的生長是細胞增殖與細胞死亡之間的失衡，故此，「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」在細胞凋亡中所扮演的角色，尤需闡明。我們以100ug/ml的「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」作24小時的單藥治療，流式細胞術所測定的結果顯示，比諸兩個對照組（生理鹽水組、非特異性小鼠免疫球蛋白Ｇ組），這項治療對細胞凋亡不起任何作用。這次活體外的觀察所得，與我們之前的鼠模型活體研究的ＴＵＮＥＬ染色法檢測結果一致，就是「抗上皮素颗粒素前體單株抗體治療」可以削弱Hep3B移植瘤的增殖，但對於細胞凋亡的影響卻並不顯著[參考一]。而在另一項實驗中，100ug/ml的「抗上皮素颗粒素前體單株抗體」輔以4ug/ml的順鉑，對誘發細胞凋亡產生協同效應(凋亡率為28.4％)，療效遠勝兩個單藥治療對照組（凋亡率分別為6.7％和15.8％）(圖二)。我們會繼續這些臨床前研究，務求尋驗出治療肝癌的最佳方法。
 
研究成果
 
Invited Lecture. Cheung ST (presenting author) and Fan ST. From Gene Expression Profile to Identification of Molecular Target Granulin-Epithelin Precursor for Liver Cancer. The Ehrlich II – 2nd World Conference on Magic Bullets. Oct 3-5, 2008. Nuremberg, Germany.