資料提供: 臨床腫瘤科專科醫生陳少康

您可曾想過 20 年前的晚期肺癌患者，其治療與預後與現時有何不同？2001年，一項被視為肺癌治療里程碑的 ECOG1594 研究，比較四種化療方案在 1100 多名晚期肺癌患者的反應，發現他們的存活期中位數僅 7.9個月，反應率（Response rate，即腫瘤縮小超過 30%）不足兩成，只有 11% 病人能存活兩年。由此可見，廿年前一旦確診第四期肺癌，基本上與絕望和沮喪劃上等號。

20年過去，我們有幸見證肺癌治療和診斷技術的快速發展。肺癌不再只是簡單的單一疾病，而是包含了不同基因變異引伸出來的不同分子亞型（molecular subtypes）或基因型（genotypes）。肺癌治療亦不再只局限化療，標靶治療的出現令藥物能夠針對地對付各種肺癌分子亞型，除了有助提升腫瘤對治療的反應率、延長患者存活期，其毒性也比化療低。而且大部分標靶藥物都是口服藥，與需要靜脈注射的傳統化療相比，病人用藥時更為方便。

針對「表皮生長因子受體」（Epidermal growth factor receptor，簡稱 EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑 （TKI），是第一種用於肺癌的標靶治療，其發展徹底改變了肺癌的疾病治理模式。起初有研究指 EGFR-TKI 在女性、較年輕、未曾吸煙、腺癌和東南亞種族患者中更為有效，但其臨床參數並不具體。後來一項具標誌性意義的 IPASS 研究，揭示攜帶 EGFR 基因突變的腫瘤有助預測標靶治療的反應。自此醫生們都盡一切努力，希望查找出每位肺癌病人所屬的基因型，從而處方相應治療。繼 EGFR，醫學界陸續辨識更多「驅動基因突變」（oncogenic drivers），包括 ALK、ROS1、BRAF、MET、RET等。雖然診斷程序因而越趨複雜和耗時，但更重要的是，治療效果正不斷改善。

以EGFR 為例，它是一種在細胞表面的受體，當「表皮生長因子」與受體結合，會觸發細胞生長。然而，當出現基因突變，EGFR 便會變得異常活躍，從而啟動一連串訊息傳遞，導致癌細胞不受控地生長。EGFR-TKI 標靶藥物就是透過阻截受體和訊息傳遞，令癌細胞死亡，控制腫瘤的生長速度。與傳統化療只有兩至三成反應率相比，腫瘤對 EGFR-TKI 標靶藥物的反應率達七成，近九成腫瘤得以受控。最新第三代 EGFR-TKI，研究顯示病人的「無惡化存活期」（即病情穩定和受控的時間）中位數為 19 個月，整體存活期中位數一般超過三年。

「間變性淋巴瘤激酶」（ALK）是第二個可透過針對性口服標靶藥控制的基因突變。自 2007 年首被醫學界發現以來，用於對付 ALK 的治療不斷推陳出新。簡單而言，第二和第三代 ALK 抑製劑可有效控制腫瘤 30 個月以上，病人的整體存活期中位數一般都能超過 5 年。

有趣的是，某些基因變異在不同種族有不同「優勢」，例如 EGFR 基因突變在東亞地區族群較常見，患病率可達四至五成，白人只有約一成。相反，KRAS 突變則在白人中較常見。

肺癌治療的發展不僅限於標靶治療，近年免疫治療亦成為對付肺癌的重要「武器」，其原理是透過激活患者的自身免疫系統去對抗癌症，而肺癌中最常用到的免疫治療為「免疫檢查點抑制劑」 （immune checkpoint inhibitors，簡稱 ICIs）。由於癌細胞的表面蛋白 PD-L1 會與 T 淋巴細胞上的PD-1 結合，抑制 T 淋巴細胞的免疫反應，ICIs 便是透過阻截 PD-1/PD-L1 的結合，導致癌細胞和T 淋巴細胞之間無法「溝通」，讓 T 淋巴細胞恢復識別及清除癌細胞的功能，控制腫瘤生長。免 疫治療的成效一般取決於 PD-L1 的多寡：腫瘤細胞上的 PD-L1 越多，成效越好。ICIs 最初只應用於治療第四期肺癌，但現時已延伸至更早期的肺癌，例如第三期肺癌患者可在放化療後，以免疫治療作為維持治療（maintenance therapy），或者二、三期肺癌手術後的輔助治療（Adjuvant therapy）。

總括而言，肺癌治療在過去 20 年取得極大進步，各種新療法讓患者能夠享受更長的存活期，生活質素亦有所改善。隨着醫學界發現更多新「靶點」，加上積極研究除了 PD-L1 以外的新一代免疫治療，預期不久將來，更有效的療法將陸續誕生，昔日肺癌與絕望掛鉤的日子已不復再。肺癌治療和診斷將迎來更大躍進，敬請期待！